Proyecto FOLTRA

 Imaginar es fácil, como fácil es equivocarse en lo que uno ha imaginado, pero vale la pena hacerlo. De la imaginación salen a veces hallazgos útiles e importantes.

Estas reflexiones vienen a cuento tras haberle estado dando muchas vueltas a unas recientes publicaciones en las que, por distintos autores de diferentes países, se identifican mutaciones puntuales en algunos genes que llevan a que el almacenamiento celular de proteínas en neuronas de pacientes con ELA y algunas otras enfermedades neurodegenerativas, se vea alterado. No existe un reciclaje correcto del contenido proteico y ello lleva a que la neurona se vaya cargando de "basura" que impide su normal funcionamiento. Comienza entonces a manifestarse la enfermedad.

Uno piensa en todo ello, como otros muchos en el mundo científico lo hacen sin duda, y se plantea dos alternativas: 1.- Si el problema es el acúmulo de "basura" en las neuronas, limpiésmola y solucionemos el problema, hasta donde sea solucionable con la mera limpieza. En modelos experimentales de ratón, ya en el año 2000, un grupo en el que participaba un reputado investigador español del CSIC, demostró que la limpieza de esa "basura" permitía revivir a las neuronas. Es decir, al menos en aquel modelo experimental las neuronas no morían si no que se quedaban inertes, incapaces de desarrollar su función hasta que la "basura" acumulada no era eliminada. Desconocemos si eso mismo podría ocurrir en patologías humanas, pero parece claro que el desarrollo de fármacos que permitiese la limpieza, evitaría la progresión de esas patologías neuro-degenerativas. 2.- La otra alternativa que se nos ocurre, y no es nueva, es la terapia génica o el tratamiento con células madre. Parecidas, pero distintas. En el caso de la terapia génica el tratamiento es sencillo, a priori, desde un punto de vista experimental. Fácil de hacer en el  laboratorio, aunque mucho más complejo en la práctica, pero se está haciendo ya con éxito, desde hace años, en una serie de patologías genéticas. La técnica consiste en introducir en el genoma de un virus el gen normal que en el paciente sabemos que está alterado y es responsable de la enfermedad. Una vez que el virus ha tomado como propio el gen humano que le hemos introducido, el siguiente paso (resumido y simplificado) sería infectar al paciente afecto con ese virus portador del gen normal. Para ello tendríamos que escoger el virus apropiado para cada patología, que idealmente sería aquél que solamente infectase a las  células en las que la mutación génica lleva a la enfermedad. Por ejemplo, motoneuronas en el caso de la ELA o AME. Es decir tendría que tratarse de un virus con una afinidad selectiva por un determinado tipo celular. Esto es lógico, de nada serviría infectar células renales, por ejemplo, con un virus portador del gen o genes normales en pacientes con ELA o AME, pues estas enfermedades no afectan al riñón; tendría que ser un virus neurotropo, o sea uno que infectase a neuronas y más específicamente a motoneuronas centrales o medulares. A mayores, el virus tendría que haber sido inactivado para evitar que produjese efectos indeseables. Por ejemplo, imaginemos que se tratase de un virus productor de gripe; a la vez que introdujésemos en él el gen normal deseado, habría que conseguir que el virus no perdiese su capacidad de infectar a las células, incorporar el gen normal al ADN del paciente pero incapaz de poner en marcha la gripe (es un ejemplo simple). En el caso de la AME ésto se ha conseguido ya hace unos meses, en ratones, por un científico de Oxford, y es de esperar que en un plazo relativamente corto comiencen los ensayos en pacientes humanos. ¿Qué ocurriría en la AME?. Pues como esta enfermedad se produce por la ausencia genética de un gen responsable de la supervivencia de motoneuronas espinales, el gen SMN1, la introducción de este gen el paciente impediría la progresión de la enfermedad, si bien presumiblemente no conseguiría la regresión de las alteraciones previamente existentes, pero eso se podría conseguir por otros mecanismos de producción de nuevas neuronas.

La otra alternativa que planteábamos dentro de este apartado 2, concretamente en el caso de la ELA, está relacionada con el trasplante de células madre que proliferen y se diferencien a neuronas que substituyan a las dañadas o perdidas. Esto es algo que ya se ha llevado a cabo, por primera vez hace casi tres años, en Monterrey (Méjico) y en nuestro país, pero también en Israel y China. La duda en este caso surge a raíz de la identificación de mutaciones genéticas en la enfermedad, al margen de la ya conocida y que afecta a la SOD1, responsable de la ELA familiar (un 10% de los casos aproximadamente). Si las nuevas mutaciones identificadas son estrictamente genéticas, lo que particularmente dudamos, parece lógico el pensar que los trasplantes de células madre autólogas, es decir procedentes del propio paciente, solamente conseguiría perpetuar la enfermedad, ya que esas células madre implantadas portarían el mismo defecto genético. Si ello es así, más lógico sería el hacer trasplantes heterólogos, es decir de células madre procedentes de individuos no portadores de las mutaciones. Previamente a esos trasplantes habría que hacer estudios de histocompatibilidad, para comprobar que no se va a producir el rechazo y reacciones indeseables. Otra posibilidad es que las mutaciones detectadas no sean de carácter genético estricto y sí epigenéticas, es decir que han aparecido a lo largo de la vida del paciente, inducidas por virus, factores tóxicos..., algo que desconocemos. Si ello fuese así habría que investigar si el paciente no ha heredado ya no la mutación en sí, si no una especial susceptibilidad para padecerla, presentar una alteración específica en alguno(s) de sus genes que permita que un ataque puntual, como el de un virus, lleve a la presentación de la mutación.

Cualquiera de las dos posibilidades que hemos planteado, transfección génica y trasplantes heterólogos de células madre, son a priori válidas para poner fin a una serie de patologías neurodegenerativas para las que hoy no existen alternativas válidas, ataxia de Friederich o Adrenoleucodistrofia, por poner tan slo dos ejemplos frecuentes.

¿Imaginación?, ¿ciencia ficción?. No, no lo creemos, tan solo un futuro que puede estar a la vuelta de la esquina y en el que hay que trabajar. Somos optimistas.  

Jesús Devesa

Catedrático de Fisiología Humana. Facultad de Medicina de Santiago de Compostela